Tên gọi Nakhon Phanom, có nghĩa "thành phố của núi", được vua Rama I đặt cho khu vực này. Tuy nhiên không có núi ở Nakhon Phanom; các núi đá vôi tập trung ở thành phố Thakhek của Lào, nằm bên kia sông Mê Kông.

Khu vực này đã là nơi sinh sống của người Lào của vương quốc Lan Xang. Và cũng sau khi vùng này thuộc dưới quyền kiểm soát của Ayutthaya dân số vẫn chiếm đa số là người Lào. Trong thập niên 1960, tỉnh Nakhon Phanom đã được chia thành 131 amphoe.

Nakhon Phanom là nơi diễn ra một số trận giao chiến giữa quân đội Việt Nam Dân chủ Cộng hòa và quân đội Hoa Kỳ trong chiến tranh Việt Nam.[cần dẫn nguồn]

Hồ Chí Minh đã ở đây từ năm 1928 đến 1931, và hiện có một nhà lưu niệm do cộng đồng người Việt ở đây xây dựng tại Ban Nachok [2].

• Chùa Phra That Phanom ở huyện That Phanom, biểu tượng của tỉnh.
• Tòa hành chinh tỉnh (Sala klang Changwat).
• Sông Mekong nhìn từ Nakhon Phanom sang Thakhek.
• Nhà lưu niệm ông Hồ Chí Minh ở Ban Nachok [2].